中国科学家Cell Metabolism解读！线粒体的损伤及其耗竭之路！
近日，一篇刊登在国际杂志Cell Metabolism上题为“Mitochondrial Damage and the Road to Exhaustion”的研究报告中，来自中国医学科学院北京协和医学院等机构的科学家们通过研究揭示了线粒体自噬的缺陷或氧化磷酸化过程受损或会诱发线粒体中活性氧的产生，从而促进T细胞的耗尽程序，并会限制T细胞的增殖和自我更新。
在肿瘤微环境（TME）下，T淋巴细胞在持续的抗原刺激结合缺氧和营养压力状况下就会发生衰竭；T细胞衰竭的特征是增殖能力的逐渐丧失，出现细胞毒性效应功能以及共抑制分子功能的上调，同时还会伴随剧烈的表观遗传重塑和代谢重编程过程。除了ATP的产生外，线粒体耗时一种高度动态的信号细胞器，其能指示免疫细胞的命运和功能；的确，剧烈的线粒体重塑，包括形态学和动力学的改变，都会发生在T细胞激活、效应和记忆分化过程中。
尽管适当的活性氧（ROS）的产生对于抗原激活的T细胞获得效应功能是必不可少的，但肿瘤浸润的T淋巴细胞（TILs）经常会表现出线粒体的损伤或片段化，同时还会伴随线粒体ROS（mtROS）产生的异常和氧化性磷酸化（OXPHOS）的受损。T细胞受体（TCR）对抗原的识别对于T细胞的激活和效应功能非常关键，然而，慢性抗原刺激则能够诱导不可逆的T细胞耗尽，并会伴随有线粒体相关的代谢缺陷，然而目前研究人员并不清楚T细胞内线粒体的完整性或活性的紊乱会指示细胞进入终末期的衰竭状态，为此，两篇发表在Nature Immunology杂志上的论文提供了令人信服的证据，结果表明，损伤线粒体的积累能够调节表观遗传学机制的重塑，从而就会促进肿瘤微环境中T细胞最终耗尽的命运。
图片来源：University of Cambridge
为了调查异常线粒体如何积累并促进T细胞耗竭，研究者Ho及其同事揭示了肿瘤微环境中T细胞耗竭和线粒体自噬活性降低之间的关联，重要的是，携带去极化线粒体的CD8+ TILs能够展现出惊人的转录组学和表观遗传学末端衰竭特性，这正可以通过不同的染色质可及性和CpG甲基化模式来表示。通过去除park2（介导线粒体自噬的E3连接酶）来干扰线粒体自噬的活性或能增强CD8+ TILs中线粒体去极化的获取，利用Mdivi-1和寡霉素药理性地阻滞线粒体自噬同样也能够刺激去极化线粒体的产生，这就足以通过表观遗传重编程来诱导T细胞的耗竭了。
研究者Yu表示，持续性的抗原刺激和肿瘤微环境压力因子（包括缺氧和葡萄糖剥夺）的结合所导致的线粒体适应性的损伤，会诱发mtROS大量产生并会增强耗竭程序。清除mtROS或能显著改善去极化线粒体，并能维持CD8+ T细胞中线粒体的适应性，因此，利用NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的前体NR（烟酰胺核苷）刺激线粒体自噬就能显著降低mtROS的水平，减缓CD8+ T细胞中去极化线粒体的水平；重要的是，瘤内注射或口服NR就能减少受损线粒体和mtROS的产生，从而就能通过抑制TILs获得终端的耗竭程序，更好地控制小鼠黑色素瘤或结肠肿瘤的生长。
在一项平行研究中，研究者Thompson等人通过研究阐明了线粒体的功能异常或许参与到了T细胞的耗竭过程中。他们发现，持续性的抗原刺激会损害T细胞中的OXPHOS，并能通过抑制ATP的产生及自我更新基因的表达来触发T细胞的耗竭程序。相关研究结果强调了慢性刺激诱导的线粒体功能异常和肿瘤微环境中TIL耗竭之间的关联；这与此前研究结果一致，即线粒体嵴能够重塑T细胞中的代谢适应性，从而增强机体的抗肿瘤免疫力，并能通过过表达增殖体活性受体γ辅因子1α（PGC1α）促进T细胞的抗肿瘤免疫力来恢复细胞的氧化性代谢。研究人员通过证明了线粒体的功能异常能够增强TILs的表型和表观遗传耗竭程序，从而扩展了相关的研究观点；利用抗氧化剂来恢复T细胞的抗肿瘤功能或许就能为增强抗肿瘤免疫力铺平道路。N-AC（N-乙酰半胱氨酸）如今已经能被用作一种有效的辅助疗法来在临床中治疗慢性支气管肺病，这些抗氧化剂在临床中是否能适用于癌症免疫疗法或许是非常有趣的，还需要科学家们进一步深度研究。
慢性抗原刺激能与缺氧和肿瘤细胞衍生的因素协调来损伤TILs中线粒体的适应性；如今科学家们已经意识到，慢性缺氧的暴露会诱发肿瘤细胞中线粒体的氧化性压力和线粒体自噬；然而，研究人员仍然需要进一步研究来阐明慢性刺激和肿瘤细胞衍生的因子如何驱动T细胞中线粒体的功能异常；除此之外，研究人员还需要深入研究线粒体代谢的改变如何调节表观遗传程序（组蛋白的修饰和DNA的甲基化修饰），从而推动TILs的耗竭程序；深入理解其背后的分子机制或能帮助科学家们通过表观遗传工程方法操控TCR-T和CAR-T细胞，来达到较为卓越的机体抗肿瘤效果。
参考资料：
Wenhui Li，Hongcheng Cheng，Guideng Li, et al. Mitochondrial Damage and the Road to Exhaustion, Cell Metabolism (2020) doi：10.1016/j.cmet.2020.11.004